"Horatio, I'm not leaving until we solve this thing." Met de woorden van Dr. Ray Langston (Laurence Fishburn) begint een unieke gebeurtenis in de geschiedenis van CSI. Voor het eerst sinds het ontstaan van de hitserie en zijn twee al even succesvolle spin-offs, komen de verhaallijnen van de drie titels samen in één avondvullende cross-over.
De drie CSI-teams werken samen om een zaak van landelijke omvang op te lossen, in een bloedstollende race tegen de klok.
Het driedelige verhaal begint in Miami, wanneer een moeder haar dochter als vermist opgeeft bij Horatio Caine (David Caruso).
Een zoektocht in de Everglades levert een afgehakte arm en been op. De arm blijkt van het vermiste model te zijn, maar het been niet.
Het spoor leidt naar Las Vegas, waar Langston de tatoeage op het been direct herkent als die van een eveneens vermist meisje dat werk als model zocht. Hij reist af naar Miami voor verder onderzoek en kan twee verdachten aanwijzen. Maar er blijken veel meer mensen bij de zaak te zijn betrokken, die niet zo gemakkelijk achterhaald kunnen worden.
Ondertussen wordt in New York een ongeluk veroorzaakt door een vrachtwagen. Als de politie dan arriveert, is de chauffeur verdwenen. Mac Taylor (Gary Sinise) treft wel een vat aan met daarin het lichaam van een meisje van wie de lever is uitgesneden. De truck blijkt ook een kleine gevangenis te huisvesten, maar ook die is verlaten.
Vingerafdrukken in de mobiele cel blijken van een onlangs in Miami vermist meisje en nog een aantal verdwenen jonge vrouwen te zijn. Langston zet zijn zoektocht voort in The Big Apple en doet een lugubere ontdekking.
Zijn ze nog op tijd om tenminste één van de jonge vrouwen te redden uit de klauwen van een meedogenloze bende?
