Lisbeth Salander (Noomi Rapace) en Mikael Blomkvist (Michael Nyqvist) moeten samen aan de bak wanneer op één avond drie mensen worden vermoord.
Na hun samenwerking rond Harriet Vanger heeft Mikael een jaar lang niets van Lisbeth gehoord. Met de miljoenen die ze van Wennerströms rekening plukte, trok ze zich terug in een riante villa aan de kust. Maar nu is ze weer terug in Stockholm, waar ze met bepaalde personen nog een appeltje te schillen heeft.
Millennium 2: De vrouw die met vuur speelde
Mikael heeft in de tussentijd een relatie gekregen met zijn Millennium-collega Erika Berger. In Millenium 2: De vrouw die met vuur speelde gaat het tijdschrift een samenwerking aan met freelance onderzoeksjournalist Dag Svensson, die aan een groot verhaal werkt over vrouwenhandel. Hij is een netwerk op het spoor waarbij veel prominente figuren betrokken zijn. Maar als Mikael op een avond bij Dag en zijn vriendin op bezoek gaat, treft hij het stel vermoord aan.
Salander als verdachte
Elders in Stockholm wordt op dezelfde avond Nils Bjurman dood aangetroffen. Hij is de voormalige advocaat van Lisbeth Salander en de man die haar misbruikte. Er lijkt een verband te zijn tussen beide zaken en Lisbeth Salander is de hoofdverdachte. In Millenium 2: De vrouw die met vuur speelde gelooft Mikael niet dat Lisbeth de moorden gepleegd heeft en gaat op zoek naar de ware toedracht. Het verleden van Lisbeth blijkt een grote rol te spelen in het verhaal.
De Millennium-trilogie is gebaseerd op de gelijknamige bestsellers van de Zweedse auteur Stieg Larsson. De schrijver overleed in 2004, voordat hij het enorme succes van zijn boekenreeks kon ervaren.